Sjeldenpodden: Ureasyklusdefekter kan gi kognitive tilleggsutfordringer

– Det var rett rundt hans første bursdag at han ble magesyk. Jeg husker at han spiste mindre og mindre og sov mer og mer. Etter tre dager klarte vi nesten ikke å vekke ham, han var ikke seg selv, han var ikke i fin form.

Dett​e forteller Reka. Hun er mamma til Botond. Sjeldenpodden møter henne hjemme i huset til familien på fire, Sør-Vest i landet.

– Jeg tok ham med til fastlegen vår. Han sendte oss rett til lokalsykehuset. Der gav de ham intravenøst, de trodde han hadde tørket ut på grunn av diareen han hadde hatt de siste dagene.

Men han blir ikke bedre og de skjønner ikke hvorfor.

– Derfra sendte de oss med sykebil rett til barnesykehuset i Budapest.

Kunstig koma
Botond legges i kunstig koma. Det er best, sier de på sykehuset, for å få kontroll på situasjonen. MR og alle mulige blodprøver blir tatt. De finner ikke ut av årsaken til tilstanden hans, men noe finner de.

– De fant til slutt ut at han hadde salmonella, og vi trodde at det var bare det. Men så fant de ut at ammoniakken var litt for høy, og det var rart. For det passet ikke inn i bildet, sa de.

Reka forteller at tiden på sykehuset med sin førstefødte sønn føltes helt forferdelig. Alt som skjedde kom som et stort sjokk.

– Jeg trodde vi skulle miste ham. Det var veldig vanskelig å oppleve at det var ingen som visste noen ting som helst. Det var ikke betryggende at ikke legene selv hadde noen anelse om hvorfor dette skjedde.

Leverbiopsi og streng, proteinredusert diett
Etter to uker sendes familien fra barnesykehuset i Budapest og tilbake til lokalsykehuset med beskjed om at legene må ta en lever-biopsi av Botond. Vevsprøven sender de til analyse i Sveits. Og mens de venter på svaret sendes de hjem med beskjed om at gutten må gå på en streng diett som ikke skal inneholde mer enn 0,8 gram protein for hvert kilogram han veier, per dag.

Botond er i bedre form enn han var som syk men verdien av ammoniakk sjekkes hver uke på sykehuset. Er de for høye må de overnatte på sykehuset til prøvene har stabilisert seg.

Flere måneder senere får de svaret på biopsien: Botond har den sjeldne genetisk sykdommen ureasyklusdefekter.

Stoffskiftesykdom
Tilbake i Oslo inviterer Sjeldenpodden to eksperter på ureasyklusdefekter ved Oslo universitetssykehus; Yngve Thomas Bliksrud, som er overlege ved Seksjon for medfødte metabolske sykdommer i Laboratorieklinikken, og Andreas Øberg som er barnelege.

– Hva er egentlig ureasyklusdefekter, Yngve Thomas?

overlege Yngve Thomas Bliksrud under innspilling
Overlege Yngve Thomas Bliksrud. Foto: A. Sanna

– Ureasyklusdefekter er eksempler på stoffskiftesykdom. Stoffskiftesykdommer er det veldig mange av og seks av dem rammer det som kalles urea. Urea er også kalt urinstoff og det er rett og slett endepunktet for nedbrytning av aminosyrer og nitrogenholdige stoffer i cellene. Ammoniakk produseres når disse stoffene brytes ned. Alle stoffer brytes ned og brytes opp og ammoniakk er en uunngåelig konsekvens av dette, som kroppen må av-gifte. Da dannes urea, som ikke er giftig, og som skilles ut av kroppen.

– Men hvor finner vi ureasyklusen i kroppen? Hvilken oppgave har den?

Ureasyklusen er et sett av kjemiske reaksjoner – en rekke som tilfeldigvis også er en syklus. Det første stoffet som reagerer gjendannes på slutten slik at man har en syklus. Levercellene er det eneste stedet i kroppen som har en fullstendig ureasyklus.

– Så når du har en defekt i ureasyklusen, er det da nedbrytningen av ammoniakk som feiler?

– Ja, og en konsekvens er at omsettingen av ammoniakk ikke går fort nok. Da hoper den seg opp, først i cellene og så i blodbanen, og så påvirker det hjernen i sin tur. Det er dette vi er mest redde for.

Usikre tall
Det finnes mellom 10 og 15 barn som har ureasyklusdefekter, og noen voksne. Det finnes ikke et register for ureasyklusdefekter som kan gi et nøyaktig tall, forklarer Andreas.

– Det henger jo også sammen med at det kan være folk som går rundt uten diagnose. Som har såpass milde symptomer at den ikke har vært oppdaget. Så det er vanskelig å gi et nøyaktig tall.

Andreas forteller videre at det er individuelt hvo​rdan diagnosen oppdages.​​

overlege Andreas Øberg under innspilling
Overlege Andreas Øberg.
Foto: Anniken Sanna

– Men hos de fleste så starter det med at man har sin første metabolske krise. Det er typisk i situasjon​​​er enten rett etter fødsel, når barnet er i en fysiologisk katabol tilstand og ikke får i seg den næringen man egentlig trenger, eller at man noe senere får en infeksjonstilstand som feber og oppkast. Familien opplever da at barnet spiser litt dårligere, blir litt slappere, ikke helt seg selv. Og dette blir da en tiltagende prosess hvor barna typisk havner på en barneavdeling etter et døgn. Legen oppfatter dette, og det forstår jeg godt, som en alvorlig blodforgiftning og setter i gang antibiotikabehandling. Så tar det vanligvis et døgn før man begynner å tenke at dette her passer ikke helt med en typisk blodforgiftning og barna blir etter hvert komatøse og fryktelig dårlige.

Den eneste prøven som kan avsløre at dette er ureasyklusdefekter, forklarer han, er den som viser ammoniakknivået.

– Da vet alle barneleger, ikke nødvendigvis hvilken metabolsk sykdom dette dreier seg om, men at dette må være en alvorlig metabolsk sykdom.

Når prøvene er tatt sendes den til analyse på laboratoriet. Yngve Thomas forklarer hva som skjer der.

– Vi får prøver til oss av pasienter som har en veldig høy og farlig ammoniakk. Hvis vi vet det på forhånd, er vi ganske målrettet. Da analyserer vi på aminosyrer og aminosyremønsteret på disse pasientene. Og i løpet av to–tre timer vet vi ganske sikkert hvilken defekt det er.

Yngve Thomas forteller at det finnes også andre sykdommer som kan gi høy ammoniakk og at de derfor trenger flere andre prøver.

– Det er viktig at vi får urinprøve og plasmaprøve fra pasienten slik at vi kan vi se på mønsteret. Når vi har sett på mønsteret så er det såpass tydelig akkurat i denne sykdomsgruppen at vi ikke lurer så veldig mye på om vi har rett. Men av og til kan det være litt vanskelig, da får vi hjelp av genetikken.

Sykdommen bekreftes alltid med genetikken. Da ser genetisk avdeling etter et gen som har forandringer i seg som gir diagnosen, sier Bliksrud.

Flest med recessiv arvegang
De fleste ureasyklusdefekter har en recessiv arvegang. Det betyr at både mor og far må være bærere. De kan få et barn med sykdommen hvis begge allelene, altså de genene som ikke virker, ender opp hos barnet. Men en av de seks ureasyklusdefektene er såkalt x-bundet. Da vil gutter bli veldig syke hvis de får det x-kromosomet som er rammet, mens jenter enten kan bli helt friske, få lett sykdom eller alvorlig sykdom, avhengig av hvordan kroppen håndterer disse to x-ene.

– Botond var nesten ett år før sykdommen brøt ut. Når er det vanlig at ureasyklusdefekter oppdages, Andreas?

– Man skiller vanligvis mellom det man kaller tidlig debut og sen debut. Skillet går mellom de 28 første levedagene. Vi vet at omtrent halvparten av disse debuterer tidlig og halvparten debuterer såkalt sent. Av de som debuterer sent så er det oftest i tidlig barneår, men vi vet om at noen kvinner av helt spesielle årsaker kan debutere i 50-årene under eksepsjonelle omstendigheter: at de blir utsatt for langvarig kirurgi eller omgangssyke i så mange dager at de får sin første metabolske krise.

– Kan man skille mellom det som er en alvorlig variant, og en mild variant?

– Ja, hvor tidlig barnet debuterer er ofte assosiert med hvor aggressiv sykdommen er, det vil si hvor fort man får ammoniakk-kriser. Men man kan også debutere senere, det vil si første, andre leveår, og likevel ha en veldig alvorlig sykdom. Så det er vanskelig å skille. Men etter at man begynte å screene for ureasyklusdefekter i flere land, så har man også oppdaget personer med mildere sykdom som typisk debuterer mye senere.

Barnehagestart –​ en risiko
Reka forteller at når de fikk kontroll på sykdommen og den proteinreduserte dietten, så hadde Botond og familien en fin tid. Men når Botond er 5 år så får pappa jobb i Norge som arkitekt, og Reka, Botond og lillesøster flytter med. Botond begynner i barnehagen, og nå opplever han å få flere kriser i året fram til han er 10 år. De lærer seg etter hvert å gjenkjenne symptomer og tegn på hvordan en krise starter.

– Vanligvis er det en vanlig sykdom som starter det: diare, sår hals, influensa eller noe annet med feber.

De merker det først at appetitten forsvinner, han klarer ikke å spise.

– Det er veldig viktig å ikke tvinge ham til å spise for da bare kaster han opp. Det første vi ser når han er i ferd mer å gå inn i en krise er at han blir litt svimmel, han klarer ikke å spise og drikke, klarer ikke å uttrykke seg, tygge maten, finmotorikken blir borte. Det er et typisk tegn. Og hvis han ikke klarer å drikke så må vi begynne med SOS-regime. Da må han drikke hver annen time, også om natten. Klarer han det så unngår vi å dra inn til sykehuset. Da trenger han heller ikke intravenøst.

Men hvis han ikke klarer det, fordi han har diare eller oppkast, så må de inn til sykehuset.

– Da er intravenøst det eneste som hjelper. Han må også få antibiotika så fort som mulig. Selv om vi ikke vet helt sikkert om det er en bakteriell infeksjon så kjører vi i gang likevel. Vi skyter med kanoner – det er bedre dersom vi kan unngå en metabols krise.

De siste fire årene har han ikke trengt å få antibiotiak. ​Og før det fikk han det kanskje en gang i året.

– Så det gjør jo ingenting at han får antibiotika, det gir oss i alle fall en sjanse.

Stoffsk​​iftekrise
– Hva er en stoffskiftekrise, og hvorfor oppstår det, Yngve Thomas?

– Det er særlig hvis kroppen får et ekstra behov for energi, og setter i gang en veldig mobilisering av næringsstoffer, at en stoffskiftekrise kan oppstå. For eksempel ved feber. Da må kroppen må lage varme og det er jo energikrevende. Hvis man blir syk med en annen vanlig sykdom, influensa for eksempel, eller blir utsatt for stress, sult og lignende – da kan man også få en stoffskiftekrise. Så typisk farlige situasjoner er febersykdom, oppkast og diare.

SOS-regime
– Når Reka merker en stoffskiftekrise, forteller hun, er det om å gjøre å starte med SOS-regime. Men hva er et SOS-regime, Andreas?

– Et SOS-regime er i praksis noe som prøver å bøte på de prosessene som Yngve Thomas fortalte gir en stoffskiftekrise.

Man tenker at den giftproduksjonen som kroppen setter i gang med når barnet blir katabol, altså bryter ned næringsstoffer, skrus av ved et SOS-regime. Da blir toppen av ammoniakkbelastningen lavere.

–​ Helt konkret består SOS-regime for denne pasientgruppa av at man kutter ut proteiner og at man får rikelig med sukkerholdig drikke eller væske. Hvis barnet har oppkast eller diaré, så spiller det ingen rolle hva du putter inn hvis det kommer ut igjen. Disse barna må raskt på sykehus og få det intravenøst.

– Er det vanlig å bli lagt inn på sykehus for å få intravenøs behandling?

– Det er veldig individuelt. Men dette er en av de mest aggressive stoffskiftesykdommene jeg som lege har ansvar for, så vi oppfordrer til at barnet kommer fort til sykehus slik at vi får kartlagt situasjonen. Og hvis det er falsk alarm sier jeg ofte til foreldre at 9 av 10 innleggelser skal være unødvendige, for å nettopp unngå den gangen barnet ser ganske fint ut men har skyhøy ammoniakk.

– Hvor mange dager må de holde på med et SOS-regime?

– Det er veldig variabelt, for litt som ved innleggelser så oppfordrer vi at de starter noen ganger for mye enn for lite. Så man starter typisk ved feber og så kan man avbryte hvis det viser seg at «nei nå var det bare en vanlig forkjølelse og barnet mitt flyr rundt og har det greit og feber som responderer på paracet».

Men ved alvorlige ammoniakkriser, så er det snakk om mange dagers behandling. Også intravenøst.

Senskader etter stoffskiftekrise
– Hvilke tilleggsskader kan barn med ureasyklusdefekter få? Har dere tall på hvor mange som rammes av kognitive utviklingsforstyrrelser, for eksempel?

– Ja, det finnes. Dette er ikke en sjelden sykdom internasjonalt så vi har store, gode studier. Men mange av studiene er litt eldre, og det er derfor vanskelig å vite i hvilken grad tallene fra utlandet passer i Norge. Men majoriteten av de barna som får en alvorlig ammoniakkrise i tidlig nyfødtperiode, før barnet har noen diagnose, vil få en eller annen form for senskade. Det kan være alt fra lettere nevropsykiatriske tilstander, som ADHD eller høytfungerende autisme, til mer alvorlige kognitive påvirkninger, psykisk utviklingshemning, og vedvarende tap av motorisk funksjon i form av lammelser eller bevegelsesforstyrrelser.

– Det er kanskje derfor det er så viktig å få denne diagnosen inn i nyfødtscreeningen, Yngve Thomas?

– Ja, å få satt en diagnose tidlig har mye å si for å forebygge disse tidlige krisene. Så det er en veldig naturlig tanke at det er nyttig å screene for flere av disse tilstandene.

Andreas sier at det er en spennende tid å være lege og jobbe med metabolske sykdommer generelt og ikke minst med ureasyklusdefekter. Han forteller at det er flere gode studier på både enzymterapi og genterapi som kan gi håp om en bedre framtid for denne pasientgruppen.

– Det som også har vært en tendens de siste tiårene, er at man tilbyr de mest alvorlige, tidlige ureasyklusdefektdebutantene en levertransplantasjon i ung alder. Ved mange av disse tilstandene så er det tilnærmet kurativt, det får disse barna helt metabolsk stabile. De kan spise et normalt kosthold og de trenger ikke få i seg sukkerholdig vann når de kaster opp.

Det er den nye æra vi står i allerede nå.

Autisme
Det går mange år før Reka og mannen skjønner at Botonds mentale utvikling har blitt påvirket av de metabolske krisene. Tidlig i tenårene får han en tilleggsdiagnose.

– For to-tre år siden fikk vi en autisme-diagnose som legen sa kom veldig ofte i samme bagasje som en metabolsk sykdom. Han ba oss om å ikke tenke så veldig mye på det, for det er ikke en så veldig mystisk tilleggs-sykdom, men det er noe som ganske ofte går hånd i hånd med metabolsk sykdom.

Fysisk aktivitet som medisin
Botond kommer smilende, men litt sjenert, opp i stua for å hilse på Sjeldenpoddens utsending, og for å sjekke ut det tekniske utstyret. Han er en høy, mørk og flott tenåring på 16 år.

Botond og familien har funnet en måte å leve med sjelden sykdom i familien på som fungerer i hverdagen. Det er blitt en del av hverdagsrutinen å være i en beredskapsmodus for en eventuell stoffskiftekrise. Men krisene har heldigvis avtatt i antall og styrkegrad etter hvert som Botond har vokst seg større og sterkere. Han har faktisk ikke vært ordentlig syk på flere år!

Siden han har fått tilleggsdiagnosen autisme vil han alltid ha behov for litt ekstra hjelp, både med å mestre hverdagen og for å unngå nye stoffskiftekriser.

Men det er spesielt ett råd Reka vil gi til andre foreldre med et barn som har en sjelden metabolsk diagnose:

– Det er veldig viktig med idrett. Å mosjonere har en helt vanvittig positiv effekt på Botond. Etter svømmetrening prater han en halv time non-stop, eller hvis vi går tur eller er ute og beveger oss, da er det helt tydelig at det påvirker hjernen på en veldig positiv måte. Så jeg syns at alle som har denne sykdommen må finne en idrett, et eller annet som de liker å gjøre, kjøre på, og gjøre det minst to, tre ganger i uken.

Reka deler gjerne også sine erfaringer og råd til helsepersonell.

– Jeg syns det er veldig viktig å forklare dietten, og forklare at det kan komme andre sykdommer i samme bagasje, som autisme for eksempel, og tenke på hvilke tiltak man kan sette i gang fra barnet er ganske liten for å hjelpe med utviklingen, språk og koordinasjon. For jeg vet at det kommer som et stort sjokk. Jeg visste ingenting om disse utfordringene, for ingen sa noe til oss. Det kunne vært lettere for hele familien hvis jeg hadde visst om dette på forhånd.

Da kunne vi gjort noe med det.